罗列一下迄今具有里程碑意义的干细胞药物

好奇小子 2020年7月23日13:30:02
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2009 ChondroCelect|全球第一款细胞药物了

2009年10月欧洲药品管理局(EMA)通过ATMP先进治疗医药产品制度率先批准细胞药物——ChondroCelect上市。ChondroCelect是自体软骨细胞产品,用于治疗膝骨关节炎。严格意义上来说,它还不是干细胞药物。

注:ATMP先进治疗医药产品制度:2008年12月30日起,欧洲药品管理局针对基因治疗、干细胞治疗、组织工程再生医疗的各种产品实行的一种制度。

可惜的是,这款细胞药物销售不乐观,2016年已经退市。不展开详述,下面来看真正的干细胞药物。

2010.5 Prochymal|全球首个干细胞治疗糖尿病药物

 

2010年5月4日,美国食品药品监督管理局(FDA)授权Prochymal进入I型糖尿病的临床治疗中。

Prochymal是由美国生物制药公司——Osiris研发和生产的,这种药物由来自于健康的青年捐献者骨髓中的间质干细胞制备而成,作为罕见药物用于治疗I型糖尿病。

选1型糖尿病作为干细胞药物的适应症非常贴切,因1型糖尿病的发病机理中就有胰岛β细胞凋亡和自体免疫攻击的因素,而恰恰干细胞在修复组织和调控免疫上都有作用。典型的1型糖尿病只有胰腺组织受损,毕竟不是全身性疾病,可以看做是一个局部器官受炎症损伤导致的疾病,干细胞修复局灶性疾病比全身要容易。

现在已经过去10年左右的时间,关于这个药治疗糖尿病的效果如何却鲜有报道,可能原因有2点:1、其价格昂贵,流程繁琐。由于制备Prochymal需要成人骨髓提取,这就导致价格不可能低,操作还不方便。2、目前传统治疗1型糖尿病打胰岛素也方便,经过这么多年的验证,患者接受度较好。

尽管有局限,但不妨碍Prochymal发展,其已经在美国获批用于治疗移植物抗宿主病(GVHD)和克罗恩病,在加拿大获批用于治疗儿童GVHD。

移植物抗宿主病(GVHD)是造血干细胞移植后,移植的免疫细胞对机体产生攻击,克罗恩并是自身免疫反应导致的肠炎。这两种病和免疫相关的,都是用的间充质干细胞调节免疫的作用。间充质干细胞在调节免疫,比如上调Treg细胞、阻断炎性反应等作用都已经获得了证实。

2010.07 MPC|澳洲干细胞药物(操作方式值得借鉴,实在不得不提)

MPC于2010年7月得到澳洲治疗商品管理局TGA的认可,成为世界上骨折愈合和椎间盘愈合的干细胞药物候选之一,之所以是候选还得有FDA的审批。

MPC全称是Mesenchymal Precursor Cell,中文翻译过来叫做间充质前体细胞,也是提取自成年人骨髓。不过这家公司有意思的是没有用国际通用的间充质干细胞命名。

MPC出自Mesoblast公司,上图是他们的股价,没被炒多高,可实力不容忽视。

他们的技术人员利用特定的marker—STRO-1技术从健康人骨髓中提取出细胞。为啥用这个方式提取呢,这样可以区别于Osiris公司注册保护的MSC专利。其实这个STRO就是间充质的意思,STRO-1是一个常用的间充质干细胞标记蛋白,换句话说他们提取的还是间充质干细胞。接下来,在这些干细胞发育形成骨、软骨、脂肪和肌肉组织时,根据不同的需求提取出不同发育阶段的细胞,或者让它们接触生长因子混合物,发育成符合技术人员特定需要的细胞类型,这就被命名成MPC了。另外,这些MPC又不是成体细胞,具有间充质干细胞区别于成体细胞的表面特征,注射到病人体内时不会发生排斥反应。

Mesoblast公司这个MPC在美国和中国都申请了专利保护,不得不说这家公司会做生意,从一开始就知道设计技术壁垒,不仅如此,这个MPC还不止一种细胞,据不完全统计,他们做出以下几大系列:

1、MPC-06-ID 治疗椎间盘退化导致的慢性腰痛

这个药从2010年就开始临床前试验,当时在美国和澳大利亚的13个地点随机选取患者进行治疗。其中包括100例中度至重度背痛患者,以安慰剂作为对照研究对象。结果显示,其中接受注射1800万剂量的患者中,有62%的患者腰痛症状得到完全缓解。相比之下,使用安慰剂的患者只有35%得到缓解。

总之,报告结果,MPC-06-ID明显减轻了患者腰痛症状。

后来这个药开始二三期临床,在美国的第二期临床试验结果,MPC-06-ID可使难治性高疼痛感患者得到功能性改善,并可持续三年之久,使用方法也很简单,门诊就可操作,单次椎间盘内注射600万MPC-06-ID。

现在美国进行MPC-06-ID的第三期临床试验,结果今年就该公布了。这要是通过了还得了,应用人群超级大,关键人家还有专利保护。

就在去年,Mesoblast以1.5亿美元卖掉了MPC-06-ID商业权益,接盘方是澳交所上市的炎症性疾病异基因细胞药物公司 Mesoblast Limited (ASX: MSB; Nasdaq: MESO)和全球领先止痛药研究和生产专家Grünenthal 。Grünenthal在欧洲和拉丁美洲的独家商业化权利。根据协议,这仅仅是部分款项,依据不同里程交易金额逐级给付。这个药物一旦上市,仅仅MPC-06-ID这一款干细胞产品预估可以给Mesoblast创造近10亿美金的收益。

2、MPC-150-IM 治疗慢性充血性心脏衰竭(CHF)

 

3 MPC-25-IC 治疗急性缺血性心脏病

这两个和心脏相关的药物卖给了天士力生物医药股份有限公司,花了多少钱不得而知,但是这两款药也差不多在3期临床了。

从理论上来说,急性缺血性心脏病由于发作时间短,干细胞如能及时使用,利用其修复、辅助循环建立、减轻缺血再灌注导致的自由基炎症损伤等作用,可能在临床试验中获得较好的疗效。

4 MPC-300-IV 治疗难治性关节炎、糖尿病肾病

2期临床试验中

5 MPC-25-OSTEO 治疗脊柱融合

2期临床试验中

6 MPC-CBE 治疗骨髓移植

3期临床试验中

7 MSC-100V 治疗类固醇抗药性急性移植物抗宿主病(GVHDs)

美国FDA已经接受申请,预计今年9月30日前批复,好像取了个新名字Ryoncil(remestemcel-L)生物制品。

8 JR-031 治疗小儿和成人急性移植物抗宿主病(GVHDs)

不知现状如何。

总之,Mesoblast这家位于澳大利亚的公司适应症选的好,商业模式也是无可挑剔。反观我们,有多少踏踏实实做干细胞产业的呢,干细胞差点在国内成为骗子的代名词,不说也罢。

2011.7 HeartiCellgram-AMI|韩国首个获批的干细胞药物

2011年7月1日韩国食品药品监督管理局(FDA)批准HeartiCellgram-AMI上市,从名字即可看出,这是一款针对心脏疾病的干细胞药物,用于治疗心肌梗死。这个药物对韩国的意义重大,因为是其第一款干细胞药物,当时宣称还是全球第一款干细胞药物,因为在这之前的Prochymal被批准的是作为孤儿药用于1型糖尿病,MPC也只是获得了澳洲治疗商品管理局TGA的认可,说是全球第一款也不算为过。

这一年的8月份是我误打误撞正式踏入细胞行业的一年,都说男怕入错行,还真是,当时这个行业谁也没想到应用屡遭禁止,到现在还在研究之中,早知如此,还不如卖传统药和医疗器械了。

这个药物的上市着实给我国干细胞行业打了一支兴奋剂,原以为蓬勃发展,我国也很快就有干细胞药物面世,可事与愿违,近10年过去了,国内还没有一款干细胞药物问世。这里面有太多原因,技术层面、政策层面、急功近利的思维等等在作怪。

还是说说这个药吧!其来源于骨髓间充质干细胞,由FCB-Pharmicell公司出品。治疗方法是做冠脉移植,也就是局部注射,费用1800万韩元1次,相当于10万人民币一次,不是一般人能承受的起。治疗效果据公司报告在移植6个月后仍可以改善左心室射血分数6%。这里有个专业名词,射血分数,指每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比。正常的左室射血分数在50——70%,低于50%就可以说心功能不全、心肌收缩乏力或者心力有所衰竭。心梗的患者射血分数大约只有30%或更低,这款药能提高患者左心室20%的功能,已经算不错了。

由于价格贵,实际治疗的患者并不多,样本量太少,这也是很多干细胞药物的通病,研发制作成本实在太高。再加上需要冠脉介入操作,对应用途径要求也高,所以市场销售情况并不乐观。

2011.11 Hemacord|全球首个脐带血源干细胞药物

终于来了一款不是骨髓来源的干细胞药物了,Hemacord是纽约血液中心(NYBC)开发的脐带血造血干细胞制品。说是造血干细胞,其实是多种血液细胞的混合体,除了造血干细胞,里面单核细胞、淋巴细胞和粒细胞组成。美国人做事也稀里糊涂,反正都是血液里面有用的细胞,何必分那么清。

该产品于2011年11月10日获得了美国FDA 核发的生物制品许可(BL 125397),是FDA批准上市的全球首个造血干细胞药品,可以用于造血干细胞移植。

 

2014年这个产品还获得了盖伦奖(被认为是制药和生物医疗行业的最高荣誉)。且不说细胞质量如何,单看这做工和包装就值得信赖,获奖也是应该。

就是这么一款造福人类的产品,开启了美国脐带血干细胞药物的先和,美国后续批准了HPC(BL 125391)、DuCord(BL 125407)、ALLOCORD(BL 125413)、CLEVECORD(BL 125594)、HPC,Cord Blood(BL 125391)、HPC, Cord Blood –LifeSouth(BL 125432/0)、HPC, Cord Blood – Bloodworks(125585)等多个同类药物。

话说我国有七大卫计委颁发拍照的脐血库,脐带血造血干细胞也早就用于临床移植治疗白血病,现在干细胞也按照药物管理,却不知为何迟迟不批准造血干细胞药物。其实只要干细胞合格、配型合格,疗效早已确定,发一个干细胞药物的许可并不难。也好改善下我国至今没有干细胞药物的尴尬局面。

脐带血造血干细胞需要配型才能使用,现在国内脐血要么捐赠、要么自存,自存要缴费,捐赠没钱拿。对将来临床应用的捐赠者应有一定的经济补助较好,毕竟这东西价值不菲,不是成年人捐赠的血液,是属于新生儿的血液啊。真心希望同行业的人多多呼吁,这样捐赠的人才会越来越多,将来应用也多,大家都受益,共同推动发展。

2012.01 Cartistem |全球首个异基因软骨再生干细胞药物

韩国MEDIPOST公司的CARTISTEM,来源于新生儿脐带血干细胞,用于膝盖软骨再生。当时宣传的口号是CARTISTEM是世界上第一个获批的异体干细胞药物。大韩民国也有意思,啥都要宣称第一,就差宣称汉字也是他们发明的了。这款药用于膝关节倒也确实是全球第一。

这款干细胞药物2012年1月19日被批准。话说,那时候我到公司大概也就半年不到的时间,老板一拍脑袋说要搞干细胞药物,选了个方向2型糖尿病。当时听到选2型糖尿病作为方向,我想完了,指定没希望,要知道2型糖尿病是全身代谢出了问题,指望一点干细胞就能治疗,纯属天方夜谈。公司投了几百万和外面的专家合作,一点水花都没溅起。

那时候我虽然也当过几年医生了,可到这家公司还是个小职员,人微言轻,大老板也听不到。后来老板意识到2型糖尿病可能方向有问题,终于问我们医学部做什么比较合适。我查阅了软骨生长方面的资料,最终将韩国这款CARTISTEM产品的学术资料、说明、用法等等都编辑好交给老板,公司继而转方向开始干细胞治疗膝关节的研究,可惜这个项目交给研发部门,我再没参与到这个项目。如今多年已过,公司成果应该也有一些了,希望老东家越走越好。

韩国的这款产品之所以有效,不仅仅是将干细胞注入关节腔,而是要在关节内窥镜的帮助下,先在软骨上开几个凹口,然后将细胞埋入,这操作是需要一定条件的。之所以这样操作,可不是韩国人不怕麻烦、心血来潮非要搞点新花样,他们也应该是经过深思熟虑,考虑到软骨再生的影响都是从骨质那边开始的,而非关节腔。

老东家的项目如果能进一步在此基础上加入一些可吸收敷料或者营养因子帮助干细胞成活,效果一定很好,不知道研发的同事想到过没有。要知道关节腔的环境其实是不适合细胞生长的,单纯打点干细胞作用微弱,甚至效果还不如注射PRP、透明质酸钠这些东西。

总的来说,这是一款里程碑意义的干细胞药物,开启了膝关节干细胞治疗的先和,现在很多公司在这方面研究,希望早点上市,这样也可以让大家尽快得到正规的干细胞膝关节治疗,免于黑市交易被收高价还承担高风险的操作。

这个药物也不便宜,大约也是10万人民币一次,国内有代理公司,叫什么名字我忘记了,大家可以搜索一下。

2012.01 Cuepistem|全球首个获批的脂肪干细胞治疗剂-治疗克罗恩病并发肛瘘

韩国自从批准了2款干细胞药物后,一发不可收拾,2012年1月,韩国FDA又批准了Cuepistem这款干细胞药物,用于克罗恩病。克罗恩病是一种自身免疫性肠炎,就是自己的免疫细胞攻击自己的肠道细胞,导致肠炎,肠道功能受损,是一个临床没啥办法的疾病。这个病挺头疼的,一半肠炎很快就好,最多吃上几天药,这个肠炎简直要人老命,除了肠炎还会有皮肤损伤、关节损伤,严重的会形成肛瘘,还是复杂性的肛瘘,这生活质量太糟糕了。

Cuepistem由Anterogen公司出品,这公司也是老牌干细胞公司了,一上马就选择了克罗恩并发肛瘘,眼观之毒,叹为观止。首先克罗恩并是自身免疫系统疾病,干细胞对于自身免疫系统调节的研究性文章汗牛充栋,其次复杂性肛瘘临床实在没啥好方法,干细胞的修复作用正好派上用场。

不过该公司也为此付出了将近5年的努力,2012年才获得上市许可。后来这款药物还于2014年被纳入医保,这又是一个里程碑意义的事件,名副其实的全球第一款可以用医保的干细胞药物,不得不说韩国人民还是比较幸福的。

Cuepistem药物是来源于自体脂肪的干细胞,韩国在自体脂肪提取的技术上不用我再介绍了,每年那么多远赴韩国整形的人已经可以证明。在此基础上韩国提取除了干细胞,这类干细胞如果从分类上来看,也是属于间充质干细胞一类。2010年的时候Anterogen公司就将这一自体脂肪干细胞技术出口日本。日本大街小巷有很多可以合法使用的脂肪干细胞的地方,真心羡慕人家的干细胞政策。

2012.05 Prochymal|全球首个全身性疾病干细胞药物-GVHD

又是这个药,Prochymal,上文介绍过他是一个孤儿药用于1型糖尿病,不过这个药此时已经不属于Osiris公司,2013年就被卖给了澳大利亚公司Mesoblast。与MPC不同,MPC是用多种品类的细胞去申报,Prochymal看样子是打算一招鲜吃遍天。谁胜出咱也不好品论,只要是对难治性疾病有帮助的,多多益善。

2012年5月17日,Prochymal由加拿大卫生部批准上市,治疗那些对激素类药物无反应的GVHD儿童患者,这标志这干细胞药物又下一城,多了一个GVHD的应用范围。

说GVHD大家可能比较陌生,说白血病儿童就熟悉了,白血病儿童接受骨髓移植后由于很多选用的不是配型全相和的造血干细胞,所以术后有不少发生排异反应,这种排异反应被成为GNHD,移植物抗宿主病。

当发生GVHD后,患儿通常会接受激素类的治疗,效果还不见得好,干细胞药物的出现对于这些儿童是很好的帮助。

华西医院医院从2011年开始就尝试给患者用干细胞预防和治疗GVHD,送细胞的时候看到这些白血病儿童心中总不免难受,不过有时候也看到接受干细胞治疗出院的儿童,替他们祈福,愿他们出院后一生安康。

2015.02 Holoclar|欧盟首个干细胞治疗LSCD产品

LSCD指的的角膜缘干细胞缺损,这东西缺损是是绝大多数眼盲症的致病根源。意大利Graziella Pellegrini教授的团队最终让这个角膜缘干细胞Holoclar呈现在大家面前,并获得了欧盟的批准。Holoclar不仅拓展了干细胞药物新的应用领域,也作为欧洲的第一款干细胞药物,可说是里程碑之一。

不仅如此,Holoclar的面世经过长达接近20年的努力,1997年即开始临床实验,到2015年才上市,真的很佩服这样的科学家为人类做出的贡献。面对Holoclar产品治疗效果研究过程的重重困难,Graziella Pellegrini教授表示自己从未想过放弃,“我曾看到失明二十年的患者重见光明,怎么可以放弃。”

我国也有上市公司做出了类似的产品,可惜市场不买账,因为现在角膜移植手术成熟,供者来源丰富,这款药物的市场不容乐观。

不管最后其是否不被市场接纳,也算是具有开创意义的一个干细胞药物。

2015 stempeucel|首个获得中国专利的干细胞药物

Stempeutics这个药Stempeucel没有正式上市,之所以放在这,是因为它的专利技术和它的主攻应用方向。Stempeutics池化(Pooling)技术已经获得中国国家知识产权局认可的方法专利,Stempeutics成为全球首个获得该项专利的公司。这项技术是一种培养间充质干细胞的技术,让生产过程更高效、资源浪费最少,能让单个主细胞库产生100多万名患者使用的剂量。如果这是真的,那就解决了干细胞行业的一个最大问题,就是生产成本。

对这个技术感兴趣的可以去看看,专利申请号:CN201080053627,点击知网入口

Stempeucel来源于异体骨髓间充质干细胞,目前正在进行严重肢体缺血症的临床试验,这一领域可用于糖尿病足等坏死性疾病,从而让一些病患避免截肢,其意义不言而喻。Stempeutics是一家印度公司,由Manipal Education and Medical Group (MEMG) 组建,MEMG是印度教育和卫生服务领域的领导者之一。《我不是药神》大家都看过吧,印度人做药就是讲究,首先想到的是价格,是要赞一个的。

2016 Cx601|日本和比利时加入干细胞药物行列

时间过的真快,转眼就到了2016,这一年发生了太多事情,那时候魏泽西事件正在全国发酵,国家叫停了一切有关细胞的应用,细胞应用行业进入冰点。这一年做细胞行业的人被看成是骗子,当真是让人心痛,当然我不否认这行业骗子很多,现在也是,希望这个行业早日走上正规。2016这一年我离开老东家,一时间不知如何自处,而这一年国外却热火朝天。

2016年的诺贝尔生理学或医学奖被日本科学家大隅良典获得,以表彰他发现细胞自噬的机制。

2016年Prochymal于改名为Temcell由日本JCR制药公司开始销售,用于治疗GVHD。从此日本也有了干细胞药物。Temcell2015年9月由日本厚生劳动省批准。Temcell定价为1袋86万日元(约人民币5万元),一个疗程为每周输2袋,共4周8袋。

2016,除了Temcell,日本和比利时也有了自己的干细胞药物—— Cx601。

2016年年底,日本武田制药和TiGenix公司联合宣布 Cx601 治疗克罗恩病患者中复杂性肛瘘 Ⅲ 期临床顺利。紧接着2017年10月24日,美国FDA的Cx601 批准为孤儿药,以治疗溃疡性结肠炎患者。

2016年,12 月 13 日,美国 FDA 批准 Maci(猪胶原蛋白膜自体培养软骨细胞)用于成年患者膝盖症状性全层缺损修复。ChondroCelect于这一年选择退市,Maci与这一年选择上市,当真是“有人辞官归故里,有人星夜赴考场”。

2018 Alofisel|欧盟再添新药

又是日本制药巨头武田(Takeda)与比利时干细胞公司TiGenix,又是Cx601,前期只是美国批准,现在换了个名字Alofisel,来源与脂肪间充质干细胞,用于克罗恩病患者的复杂肛周瘘。TiGenix于2018年被武田制药收购。

现在日本很多地方可以用脂肪干细胞回输,就是因为他们有美国和欧盟都批准的脂肪干细胞药物,技术已被认证,民间自然可用。

结语:

其实全球的干细胞药物不止上面介绍的这几款,大概有接近20种了,这里仅仅选择了一批比较有意义的列举。今年由于疫情,FDA估计没有功夫来管审批了,不知道明年会不会有新药出现。

希望越来越多的干细胞药物涌现,也希望将来自体储存的这些细胞可以被用于制造干细胞药物,不论是用于自身还是用于他人,都将会是造福人类的好事;并且这是一个储存者、储存机构、细胞药物生产机构、医院、患者几方共盈的事情。

希望干细胞应用的乱象杜绝,干细胞的价格回归大众,科研机构着力于储存技术、培养技术,医院着力于挑选适应症、选择合适介入方式等研究。

不是干细胞不好,实在是现阶段我们的干细胞还无法非常高效的替代受损的细胞,技术达不到呀!

匿名

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